弥漫内生型脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，DIPG） 是一种高度致命的儿童脑瘤，因其极高的病死率被称为“儿童杀手”“死亡恶魔”。它主要发生于儿童脑干部位的脑桥区域，呈弥漫性生长，属于儿童高级别胶质瘤（pHGG）中最恶性的一种。DIPG多见于6至7岁儿童，在成人中极为罕见。由于肿瘤位于“手术禁区”——脑干，手术切除几乎不可能。至今已有超过300项药物治疗的临床试验失败，目前仅有放疗可暂时缓解病情，但只能延长生存期2至3个月。患者从确诊到死亡通常不超过一年，两年生存率不足10%，五年生存率低于1%，是所有癌症中最具致死性的肿瘤之一。因此，攻克DIPG这一儿童脑瘤治疗难题成了所有神经学专家和儿童肿瘤学家的共识。

2025年4月17日，清华大学生命学院郗乔然课题组与首都医科大学附属天坛医院张力伟课题组合作，在Nature Communications杂志上发表题为“An oncohistone-driven H3.3K27M/CREB5/ID1 axis maintains the stemness and malignancy of diffuse intrinsic pontine glioma”的研究论文，系统性阐释了癌组蛋白H3.3K27M通过重塑表观遗传景观激活致癌转录因子CREB5，进而维持DIPG的干性和恶性细胞状态，促进肿瘤发生发展。并提出了靶向CREB5超级增强子的表观遗传治疗策略，为DIPG治疗提供了潜在方案。

近年来，随着高通量测序技术的发展，科研人员对DIPG的分子特征和细胞状态有了更深入的了解，为其治疗提供了新的思路。全基因组研究显示，超80%的DIPG患者存在组蛋白H3第27位赖氨酸突变（H3K27M），其中包括60%的H3.3K27M和20%的H3.1K27M。2012年，表观遗传学先驱David Allis教授首次发现H3K27M突变可抑制多梳抑制复合物PRC2的催化活性，显著降低H3K27me3水平，从而启动了DIPG分子机制研究的新阶段。

值得强调的是，DIPG是人类首次发现由组蛋白突变直接驱动的肿瘤，因此H3K27M也被称为“癌组蛋白”。进一步研究发现，“癌组蛋白”通过阻断H3K27me3的扩散，仅保留在成核区域（如CpG岛），从而重塑了肿瘤细胞的表观遗传图谱。单细胞测序分析还揭示，DIPG细胞具有高度干性和无限增殖能力，其恶性程度与分化阻滞密切相关。然而，癌组蛋白如何维持这一干性状态，其分子机制尚不清楚。

研究团队此前的研究表明，在H3.3K27M亚型的DIPG中，BMP信号通路处于低活性状态。然而本研究中，团队意外发现该通路的下游靶基因ID1仍高度表达。进一步实验证实，ID1作为致癌干性因子，可维持H3.3K27M亚型DIPG的干性和恶性特征。

研究还揭示了ID1在两种亚型中的不同激活机制：在H3.3K27M亚型DIPG中，ID1虽为BMP通路下游基因，但其激活与BMP信号无关，而是由上游的CREB5直接调控。而在H3.1K27M亚型中，由ACVR1突变引发的BMP信号增强导致ID1表达升高。进一步研究发现，CREB5本身也是DIPG中的致癌因子，能够维持肿瘤的干性和成瘤能力。体内外实验均显示，敲低CREB5显著抑制DIPG的细胞增殖、干性特征和成瘤能力，并延长DIPG荷瘤免疫缺陷小鼠的生存期。

进一步分析发现，CREB5在正常发育小鼠脑桥区表达极低，其表达受到HOXA基因簇引导的H3K27me3沉默调控。而在H3.3K27M突变的DIPG细胞中，PRC2功能受抑，CREB5所在区域的H3K27me3水平下降，导致其异常激活。此外，CREB5还可与染色质重塑复合物SWI/SNF的核心亚基BRG1协同，激活下游恶性转录程序。

通过在正常人的脑桥前体细胞（PPC）中引入癌组蛋白H3.3K27M，发现能够下调CREB5基因区域的H3K27me3，从而激活CREB5的表达；在DIPG肿瘤细胞中敲低H3.3K27M癌组蛋白，则能够恢复CREB5基因区域的H3K27me3的水平，从而下调CREB5的表达。因此，证明了癌组蛋白H3.3K27M能够通过重塑CREB5基因区域的H3K27me3的水平，从而激活CREB5的表达。

在药物层面，研究团队筛选出小分子抑制剂ABBV-075，可抑制CREB5超级增强子活性，从而降低CREB5表达、抑制肿瘤生长。联合使用ABBV-075与BRG1抑制剂，产生更显著的协同抑制效果，为DIPG的治疗提供了新的方向。

清华大学生命学院郗乔然副教授、首都医科大学附属天坛医院张力伟教授为本文共同通讯作者。清华大学生命学院bet36体育在线:级博士生周威和首都医科大学附属天坛医院徐骋为本文共同第一作者。清华大学生命学院郗乔然课题组2022级本科生杨双瑞及bet36体育在线:级本科生李浩成参与了本文部分实验工作。上海交通大学唐玉杰教授为本研究提供了部分DIPG细胞系。清华大学生命学院米达副教授及其课题组成员李晓寒和乔慧敏为本课题提供了部分发育小鼠脑片。首都医科大学附属天坛医院泮长存、蒋壮和谢璐阳提供了研究需要的临床样本和信息。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-58795-2